{"id":2590,"date":"2021-04-15T07:27:16","date_gmt":"2021-04-15T07:27:16","guid":{"rendered":"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/?p=2590"},"modified":"2022-11-08T16:36:07","modified_gmt":"2022-11-08T16:36:07","slug":"sostituzione-nucleofila-con-spettrometro-nmr","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/2021\/04\/15\/sostituzione-nucleofila-con-spettrometro-nmr\/","title":{"rendered":"Applicazioni Spettroscopia NMR: sostituzione nucleofila aromatica"},"content":{"rendered":"\n<p>Una tra le tante sintesi nella <strong>preparazione dei principi attivi farmaceutici<\/strong> \u00e8 la <strong>reazione di S<sub>N<\/sub>Ar<\/strong>, dove l\u20191,2-difluoro-4-nitrobenzene (<em>Molecola 1<\/em>) reagisce con la morfolina (<em>Molecola 2<\/em>) per ottenere il 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-morfolina (<em>Molecola 3<\/em>).<\/p>\n\n\n\n<p>Come in altre reazioni di sintesi farmaceutica, sono coinvolte molecole contenenti <strong>fluoro<\/strong>, elemento importante nella caratterizzazione delle propriet\u00e0 di un farmaco. Il fluoro permette infatti di <strong>migliorare la stabilit\u00e0 metabolica<\/strong> e la <strong>permeazione nella membrana<\/strong>, con conseguente <strong>maggiore biodisponibilit\u00e0<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large is-resized\"><img loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-1-1.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-2600\" width=\"579\" height=\"147\" srcset=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-1-1.png 547w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-1-1-300x76.png 300w\" sizes=\"(max-width: 579px) 100vw, 579px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p>Nella reazione in oggetto, la molecola 3 si forma grazie all\u2019effetto mesomerico all\u2019interno del <strong>sistema ad anello aromatico<\/strong> del nitrobenzene (molecola 1) implicito nel gruppo nitro. L\u2019elettrone del gruppo nitro attiva le posizioni orto e para riducendo la densit\u00e0 elettronica. L\u2019atomo di fluoro in posizione para, rispetto al gruppo nitro \u00e8 pi\u00f9 propenso ad un <strong>attacco nucleofilo<\/strong> e cos\u00ec avviene la<strong> sostituzione di un atomo di fluoro con il gruppo nitro<\/strong>. La reazione \u00e8 mostrata in <em>figura 1<\/em>.<\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-image\"><figure class=\"alignright size-large is-resized\"><img loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-2.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-2601\" width=\"255\" height=\"499\" srcset=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-2.png 312w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-2-153x300.png 153w\" sizes=\"(max-width: 255px) 100vw, 255px\" \/><\/figure><\/div>\n\n\n\n<p>Per il monitoraggio di questa, come di tantissime altre reazioni, \u00e8 possibile sfruttare la <strong>tecnica NMR<\/strong> con uno <a href=\"https:\/\/fkv.it\/prodotti\/analisi-chimiche\/analisi-nmr\/spinsolve-spettrometro-nmr\">spettrometro da banco<\/a>, eseguendo la determinazione del 19F e del 1H. Il fluoro ha una <strong>frequenza di risonanza molto simile a quella dell\u20191H<\/strong>, ma a differenza dell\u2019idrogeno ha pi\u00f9 <em>orbitali p<\/em> con <strong>spostamenti chimici pi\u00f9 alti<\/strong> rispetto a quelli protonici. Il fluoro \u00e8 inoltre caratterizzato da tempi di rilassamento longitudinali inferiori, con conseguenti <strong>tempi di scansione pi\u00f9 rapidi<\/strong>. Per questi motivi, anche il fluoro \u00e8 un nucleo ideale per il monitoraggio di una reazione.<\/p>\n\n\n\n<h2><strong>Monitoraggio di reazioni tramite la tecnica NMR<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>La possibilit\u00e0 di sfruttare la <a href=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/glossario\/nmr\/\">tecnica NMR da banco<\/a> per il <strong>monitoraggio di una reazione<\/strong> \u00e8 fondamentale per il controllo del processo, in quanto permette di avere una <strong>conoscenza approfondita dei meccanismi e della cinetica delle reazioni chimiche di laboratorio<\/strong>, per poi sfruttare queste informazioni in scala.<\/p>\n\n\n\n<p><strong>Spinsolve<\/strong> pu\u00f2 installare un <strong>kit di monitoraggio delle reazioni<\/strong>, consentendo cos\u00ec di lavorare con un sistema affidabile in grado di monitorare l\u2019<strong>andamento delle reazioni in modo semplice e costante<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<p>In questo modo \u00e8 possibile acquisire in modo sequenziale entrambi gli spettri, definendo modalit\u00e0 differenziate per elemento e sincronizzando il controllo della pompa in base alla risoluzione temporale e alla sensibilit\u00e0 richiesta. In <em>figura 2<\/em> si vede la schermata del software di monitoraggio, che fornisce elaborazione e valutazione della capacit\u00e0 di volo e la possibilit\u00e0 di regolare tutti i parametri in modo flessibile.<\/p>\n\n\n\n<p>La <strong>reazione viene condotta all\u2019interno di un pallone da 150ml a 3 colli<\/strong>, collegato ad un sistema in flusso chiuso che, tramite pompa peristaltica, permette la circolazione costante della miscela con un flusso di 0,8 ml\/min. (<em>figura 3<\/em>).<\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-image\"><figure class=\"aligncenter size-large is-resized\"><img loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-3.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-2602\" width=\"587\" height=\"238\" srcset=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-3.png 545w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-3-300x122.png 300w\" sizes=\"(max-width: 587px) 100vw, 587px\" \/><\/figure><\/div>\n\n\n\n<p>Per identificare le regioni di interesse per il monitoraggio, sono stati acquisiti gli spettri delle materie prime e della miscela di reazione (<em>figura 4<\/em>). Nello spettro della molecola 1 sono visibili segnali nella regione aromatica, mentre quello della molecola 2 mostra solo segnali della regione alifatica. Nello spettro del prodotto di reazione, invece, i picchi delle molecole di partenza sono allineati con gli spettri delle molecole 1 e 2 di partenza, mentre si notano 3 segnali inizialmente non presenti, rispettivamente a 3,2, 3,6 e 7,0ppm.<\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-image\"><figure class=\"alignright size-large is-resized\"><img loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-4.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-2603\" width=\"376\" height=\"222\" srcset=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-4.png 959w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-4-300x177.png 300w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-4-768x454.png 768w\" sizes=\"(max-width: 376px) 100vw, 376px\" \/><\/figure><\/div>\n\n\n\n<p>La reazione \u00e8 stata monitorata con l\u2019acquisizione di 124 spettri, per ciascun nucleo, in 130 minuti (Figura 5), acquisendo per 1H-NMR i segnali a 3,2, 3,6 e 7.0ppm.<\/p>\n\n\n\n<p>Per il fluoro sono stati seguiti due picchi, uno a 134 e uno a 127ppm, appartenenti alla molecola 1. Questi due picchi diminuiscono nel tempo, mentre in contemporanea appare un picco a 119ppm, corrispondente al prodotto della reazione. Nello spettro del fluoro si nota uno shift dei segnali al variare del pH durante la reazione; ci\u00f2 rende pi\u00f9 difficile notare sovrapposizioni negli spettri, ma \u00e8 stato comunque possibile identificare segnali da monitorare sia negli spettri 1H che in quelli 19F.<\/p>\n\n\n\n<div class=\"wp-block-image\"><figure class=\"aligncenter size-large is-resized\"><img loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-5.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-2604\" width=\"613\" height=\"377\" srcset=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-5.png 532w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-5-300x184.png 300w\" sizes=\"(max-width: 613px) 100vw, 613px\" \/><\/figure><\/div>\n\n\n\n<p>In <em>figura 6<\/em> \u00e8 infine possibile vedere le concentrazioni ottenute dagli spettri 1H e 19F NMR in funzione del tempo, appare inoltre chiaramente visibile la formazione del prodotto 3 e il consumo di circa la met\u00e0 della morfolina.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large is-resized\"><img loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-6.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-2605\" width=\"736\" height=\"338\" srcset=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-6.png 855w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-6-300x138.png 300w, https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/Figura-6-768x354.png 768w\" sizes=\"(max-width: 736px) 100vw, 736px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p>La possibilit\u00e0 di acquisire gli spettri 1H e 19F-NMR <strong>permette di avere un numero molto importante di informazioni sul meccanismo di reazione<\/strong>, specialmente se comparato ad altre tecniche di monitoraggio. La possibilit\u00e0 di disporre di un sistema da banco che permetta questo tipo di indagine risulta quindi di notevole interesse in tutto il settore industriale.<\/p>\n\n\n\n<p><a href=\"https:\/\/fkv.it\/strumentazionedalaboratorio\/2020\/04\/26\/sistema-nmr-da-banco-per-controllo-online-durante-sintesi-chimica\/\">Per approfondire il tema relativo all\u2019efficienza del monitoraggio di una reazione tramite 1H-NMR da banco clicca qui<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Una tra le tante sintesi nella preparazione dei principi attivi farmaceutici \u00e8 la reazione di SNAr, dove l\u20191,2-difluoro-4-nitrobenzene (Molecola 1) reagisce con la morfolina (Molecola 2) per ottenere il 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-morfolina (Molecola 3). 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