Una tra le tante sintesi nella preparazione dei principi attivi farmaceutici è la reazione di SNAr, dove l’1,2-difluoro-4-nitrobenzene (Molecola 1) reagisce con la morfolina (Molecola 2) per ottenere il 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-morfolina (Molecola 3). Come in altre reazioni di sintesi farmaceutica, sono coinvolte molecole contenenti fluoro, elemento importante nella caratterizzazione delle proprietà di un farmaco. Il fluoro permette infatti di migliorare la stabilità metabolica e la permeazione nella membrana, con conseguente maggiore biodisponibilità.

Nella reazione in oggetto, la molecola 3 si forma grazie all’effetto mesomerico all’interno del sistema ad anello aromatico del nitrobenzene (molecola 1) implicito nel gruppo nitro. L’elettrone del gruppo nitro attiva le posizioni orto e para riducendo la densità elettronica. L’atomo di fluoro in posizione para, rispetto al gruppo nitro è più propenso ad un attacco nucleofilo e così avviene la sostituzione di un atomo di fluoro con il gruppo nitro. La reazione è mostrata in figura 1.

Per il monitoraggio di questa, come di tantissime altre reazioni, è possibile sfruttare la tecnica NMR da banco, eseguendo la determinazione del 19F e del 1H. Il fluoro ha una frequenza di risonanza molto simile a quella dell’1H, ma a differenza dell’idrogeno ha più orbitali p con spostamenti chimici più alti rispetto a quelli protonici. Il fluoro è inoltre caratterizzato da tempi di rilassamento longitudinali inferiori, con conseguenti tempi di scansione più rapidi. Per questi motivi, anche il fluoro è un nucleo ideale per il monitoraggio di una reazione.

Monitoraggio di reazioni tramite 19F e 1H NMR

La possibilità di sfruttare la tecnica NMR da banco per il monitoraggio di una reazione è fondamentale per il controllo del processo, in quanto permette di avere una conoscenza approfondita dei meccanismi e della cinetica delle reazioni chimiche di laboratorio, per poi sfruttare queste informazioni in scala.

Spinsolve può installare un kit di monitoraggio delle reazioni, consentendo così di lavorare con un sistema affidabile in grado di monitorare l’andamento delle reazioni in modo semplice e costante.

In questo modo è possibile acquisire in modo sequenziale entrambi gli spettri, definendo modalità differenziate per elemento e sincronizzando il controllo della pompa in base alla risoluzione temporale e alla sensibilità richiesta. In figura 2 si vede la schermata del software di monitoraggio, che fornisce elaborazione e valutazione della capacità di volo e la possibilità di regolare tutti i parametri in modo flessibile.

La reazione viene condotta all’interno di un pallone da 150ml a 3 colli, collegato ad un sistema in flusso chiuso che, tramite pompa peristaltica, permette la circolazione costante della miscela con un flusso di 0,8 ml/min. (Figura 3).

Per identificare le regioni di interesse per il monitoraggio, sono stati acquisiti gli spettri delle materie prime e della miscela di reazione (Figura 4). Nello spettro della molecola 1 sono visibili segnali nella regione aromatica, mentre quello della molecola 2 mostra solo segnali della regione alifatica. Nello spettro del prodotto di reazione, invece, i picchi delle molecole di partenza sono allineati con gli spettri delle molecole 1 e 2 di partenza, mentre si notano 3 segnali inizialmente non presenti, rispettivamente a 3,2, 3,6 e 7,0ppm.

La reazione è stata monitorata con l’acquisizione di 124 spettri, per ciascun nucleo, in 130 minuti (Figura 5), acquisendo per 1H-NMR i segnali a 3,2, 3,6 e 7.0ppm.

Per il fluoro sono stati seguiti due picchi, uno a 134 e uno a 127ppm, appartenenti alla molecola 1. Questi due picchi diminuiscono nel tempo, mentre in contemporanea appare un picco a 119ppm, corrispondente al prodotto della reazione. Nello spettro del fluoro si nota uno shift dei segnali al variare del pH durante la reazione; ciò rende più difficile notare sovrapposizioni negli spettri, ma è stato comunque possibile identificare segnali da monitorare sia negli spettri 1H che in quelli 19F.

In figura 6 è infine possibile vedere le concentrazioni ottenute dagli spettri 1H e 19F NMR in funzione del tempo, appare inoltre chiaramente visibile la formazione del prodotto 3 e il consumo di circa la metà della morfolina.

La possibilità di acquisire gli spettri 1H e 19F-NMR permette di avere un numero molto importante di informazioni sul meccanismo di reazione, specialmente se comparato ad altre tecniche di monitoraggio. La possibilità di disporre di un sistema da banco che permetta questo tipo di indagine risulta quindi di notevole interesse in tutto il settore industriale.

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